Mutacja genów mukowiscydozy u dwóch sióstr z łagodną chorobą i normalnym poziomem potasu w elektrolicie ad 7

Kilka innych mutacji zostało opisanych w tym regionie, 35, 36, w tym podstawienie kwasu asparaginowego dla glicyny w tej samej pozycji.35 Wysoce zakonserwowana natura tej reszty glicyny, korelacja mutacji w pierwszym fałdzie wiążącym nukleotydy CFTR z chorobą, a odkrycie, że ta substytucja nie została wykryta na żadnym z normalnych testowanych chromosomów wskazuje, że ta substytucja reprezentuje chorobotwórczą mutację. Ponadto, badania funkcjonalne w homologicznych białkach transportowych bakterii są zgodne z hipotezą, że ta mutacja jest szkodliwa dla funkcji CFTR. Stworzenie tej mutacji w homologicznej reszcie aminokwasowej w białku transportującym bakterie LivG spowodowało zmniejszenie transportu substratu białka.37 Klonowanie genu odpowiedzialnego za mukowiscydozę umożliwia obecnie powiązanie fenotypu z konkretnymi mutacjami w genie i zapewnia wgląd w normalną funkcję CFTR. Homozygotyczna natura mutacji u tych pacjentów dostarcza informacji o fenotypie tej mutacji bez czynnika komplikującego inną mutację na innym chromosomie. Oprócz opisanego tu rodzeństwa, zbadaliśmy dwoje rodzeństwa, którzy byli homozygotyczni pod względem substytucji kwasu asparaginowego w aminokwasie 551 (G551D) opisanym powyżej (dane niepublikowane). W przeciwieństwie do pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji G551S, rodzeństwo miało klasyczne mukowiscydozę, w tym wysokie wartości sodu potu (110 i 113 mmol na litr), ciężką chorobę płuc i niewydolność trzustki. Ponieważ zmiana glicyny na kwas asparaginowy powoduje zmianę ładunku, podczas gdy zarówno glicyna, jak i seryna są nienaładowane, fenotypy tych pacjentów sugerują, że względnie zachowawcza natura mutacji G551S może dawać łagodniejszy fenotyp. Jednakże, ponieważ mutacje te nie zostały wykryte w stanie homozygotycznym u dużej liczby pacjentów, należy określić pełne spektrum fenotypu i znaczenie dodatkowych czynników genetycznych i środowiskowych.
Ze względu na łagodną chorobę i normalne stężenia elektrolitów potu u opisywanych tutaj pacjentów, diagnoza mukowiscydozy mogła nie być tak silnie rozważana, gdyby pacjenci ci nie byli siostrami z spokrewnionymi rodzicami. Na podstawie analizy DNA genu CFTR można obecnie zdiagnozować chorobę u tych pacjentów. Znajomość normalnej sekwencji tego genu umożliwia obecnie potwierdzenie diagnozy na poziomie molekularnym, gdy dane kliniczne są niejednoznaczne. Opisany tutaj przypadek wskazuje, że te nowe kryteria mogą skutkować poszerzeniem definicji mukowiscydozy tak, aby objęli oni pacjentów z łagodną chorobą, która uprzednio zaprzeczała precyzyjnej diagnozie.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierany przez stypendia Fundacji Cystic Fibrosis i National Institutes of Health (R01-DK39690, P01-DK42718 i M01-RR00046). Pani Smit jest docentem Howarda Hughesa, dr Strong jest pracownikiem naukowym, a dr Collins jest badaczem Instytutu Medycznego Howarda Hughesa.
Jesteśmy wdzięczni Jerome emu Leahy emu, MD, i Nikki Turner, MD, za pomoc kliniczną i Josephowi Robinson owi, mgr, za pomoc techniczną.
Author Affiliations
Z Instytutu Medycznego Howarda Hughesa (TVS., LSS, FSC) i Departamentów Medycyny Wewnętrznej (CTH, FSC) i Human Genetics (LSS, JLC, FSC), University of Michigan, Ann Arbor; Departament Medycyny, University of North Carolina, Chapel Hill (SVT, MRK); Henry Ford Hospital, Detroit (MCI); Presbyterian-St Luke s Medical Center, Denver (TLP); Szpital Miami Valley, Dayton, Ohio (MWC); Klinika Mayo, Rochester, Minnesota (ECR); i Departament Genetyki, Szpital dla Chorych Dzieci, Toronto (DM, L.-CT). Prośba o przedruk do Dr. Collinsa w Howard Hughes Medical Institute, 4570 MSRBII, 1150 W. Medical Center Dr., Ann Arbor, MI 48109-0650.

[patrz też: radsas sport, verdin enzymixx opinie, przeglądarka skierowań na leczenie uzdrowiskowe nfz łódź ]